北京网上炒股配资网靶向肺癌、结直肠癌、胰腺癌等常见突变！KRAS G12D抑制剂有望迎来新突破

KRAS作为癌症中最常见的突变基因之一北京网上炒股配资网，自四十多年前被发现以来，一直是药物研发的重点关注方向。随着Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）两款KRAS靶向疗法的获批，KRAS抑制剂的研发热潮迅速兴起。尽管KRAS G12C抑制剂已率先实现临床突破，但在KRAS突变中占比最高之一的KRAS G12D目前仍缺乏获批的靶向药物。目前，产业界已有多项针对KRAS G12D的在研临床项目正加速推进。本文将梳理这些处于临床阶段、涵盖多种治疗模式的KRAS G12D靶向疗法及其新近临床进展。

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RAS蛋白家族是一类重要的小分子GTP酶（约21 kDa），包括KRAS4A、KRAS4B、HRAS和NRAS四种亚型。在正常生理条件下，RAS蛋白通过在GDP结合的非活性状态与GTP结合的活性状态之间循环，调控细胞的增殖、分化和存活等关键信号通路。

然而，在细胞中，

KRAS基因突变是最常见的驱动事件之一，其中多数发生在密码子12位点（如G12D、G12V和G12C）。这些突变显著改变了GTP水解或核苷酸交换的速率，使KRAS长期处于活化状态，从而持续驱动下游信号通路。值得注意的是，KRAS G12D突变在所有KRAS突变肿瘤中约占29%，在肺腺癌（4.9%）、结直肠癌（CRC，15.0%）、胰腺癌（39.5%）以及其他实体瘤中均有较高发生率，因此成为多种主要类型的重要治疗靶点。

随着KRAS G12C抑制剂的成功问世，针对KRAS G12D的药物研发也日益活跃，目前已有多款候选疗法进入临床阶段，展现出巨大的临床转化潜力。

药物名称：Zoldonrasib（RMC-9805）

临床阶段：临床2期

开发公司：Revolution Medicines

Zoldonrasib是一款口服KRAS G12D（ON）选择性共价抑制剂，能够靶向KRAS G12D蛋白的活性态（ON，与GTP结合）。此前公布的临床结果显示，在90例实体瘤患者中，zoldonrasib在每日一次1200 mg剂量（2期推荐剂量）下具有良好耐受性，相关不良事件多为低等级。疗效方面，在18例可评估的

KRAS G12D突变经治（NSCLC）患者中，客观缓解率（ORR）达到61%，疾病控制率（DCR）高达89%。目前，该疗法已进入多项2期临床试验，正在评估其在胰腺导管腺癌（PDAC）和NSCLC患者中的治疗潜力。

药物名称：HRS-4642

临床阶段：临床2期

开发公司：（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals）

HRS-4642是一款高亲和力、选择性、长时效、非共价的KRAS G12D抑制剂。去年7月，其1期临床研究结果刊登在《细胞》子刊

Cancer Cell上。HRS-4642展示出良好的抗肿瘤活性。2名接受过多线标准抗肿瘤治疗的晚期NSCLC患者，接受每周一次200 mg和300 mg HRS-4642治疗后，靶病灶分别缩小53%和31%，达部分缓解标准。目前HRS-4642正在临床2期试验中接受评估其用于治疗胰腺癌的疗效与安全性。

药物名称：QLC1101

临床阶段：临床1b/2期

开发公司：齐鲁制药（Qilu Pharmaceutical）

QLC1101是一款可口服的小分子可逆性抑制剂，专门针对致癌性的KRAS G12D突变蛋白，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，QLC1101能够选择性结合并可逆性抑制KRAS G12D，从而阻断其介导的信号传导及下游生存通路的激活。目前，该药物正开展一项1b/2期临床研究，旨在评估QLC1101联合其他疗法在携带

KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及疗效。该试验初步结果预计在2026年9月完成。

药物名称：VS-7375

临床阶段：临床1/2a期

开发公司：Verastem Oncology与劲方医药（GenFleet Therapeutics）

VS-7375由Verastem Oncology与劲方医药合作开发，是一款口服、高活性、高选择性小分子抑制剂，能够同时作用于KRAS G12D蛋白的活性态（ON）和非活性态（OFF，与GDP结合）。该分子通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，高效抑制肿瘤细胞增殖。今年4月，VS-7375的IND申请获得美国FDA批准，公司目前已经启动一项1/2a期临床研究，并正在招募患者。公司并计划在晚期实体瘤（如胰腺癌、CRC和NSCLC）中开展多个扩展队列试验，包括作为联合疗法进行评估。

药物名称：AZD0022

临床阶段：临床1/2a期

开发公司：阿斯利康（AstraZeneca）

AZD0022是一款高选择性、可逆性的KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，具备良好的口服生物利用度。在体外和体内研究中，该药物在CRC、PDAC及NSCLC等模型中展现出随浓度增加而增强的抑制效果，能够显著抑制

KRAS G12D突变肿瘤细胞的增殖与存活。口服给药的药代动力学结果显示，AZD0022在小鼠、大鼠及犬体内均具有较高暴露水平和较长的半衰期。在多种动物模型中，该药物展现出广泛的抗肿瘤活性，并在与西妥昔单抗联合治疗时进一步增强疗效，实现持续的肿瘤缩小。目前，AZD0022已进入首次人体临床试验阶段，患者招募正在进行中。

药物名称：TSN1611

临床阶段：临床1/2期

开发公司：泰励生物（Tyligand Pharmaceuticals）

TSN1611是一款创新型KRAS G12D（ON/OFF）小分子抑制剂。临床前研究显示，该药物在体外对

KRAS G12D突变肿瘤细胞展现出高度效力与选择性，并在PDAC、CRC及NSCLC多种体内模型中有效抑制肿瘤生长。目前，TSN1611正开展一项开放标签、多中心的1/2期临床试验，纳入携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者。截至2025年1月5日，共有18例实体瘤患者接受每日两次（BID）50至600 mg剂量治疗。结果显示，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量尚未达到。在可评估的13例患者中，4例（30.8%）达疾病稳定，其中3例（CRC、PDAC及NSCLC各1例）在200或400 mg BID剂量下出现肿瘤缩小且治疗仍在进行中。该试验剂量递增部分仍在推进中。

药物名称：INCB161734

临床阶段：临床1期

开发公司：Incyte

INCB161734是一款高选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物，其可以皮摩尔级亲和力同时结合KRAS G12D的ON和OFF两种状态，相较于野生型KRAS展现出超过80倍的选择性。临床前研究显示，该药物具备优异的口服生物利用度。口服给药后，INCB161734能够实现持续的高水平靶点占有率，在

KRAS G12D突变胰腺癌小鼠模型中几乎可维持整个给药间隔的接近最大程度的抑制效果。在胰腺癌及CRC等多种G12D突变肿瘤模型中，INCB161734均表现出显著的抗肿瘤活性，能够显著抑制肿瘤生长，甚至诱导肿瘤缩小。目前，一项针对携带KRAS G12D突变的晚期或转移性实体瘤患者的1期临床研究正在开展，以进一步评估其安全性与疗效。初步结果预计在2027年1月完成。

药物名称：LY3962673

临床阶段：临床1期

开发公司：礼来（Eli Lilly and Company）

LY3962673是一款强效且具有口服活性的KRAS G12D抑制剂，对KRAS G12D展现出高度选择性，而对野生型KRAS及其他RAS突变或扩增几乎无显著作用。在临床前研究中，该药物无论单药使用，还是联合其他药物，在多种KRAS G12D患者来源异种移植模型（PDX）中均展现出显著的抗肿瘤活性。目前，LY3962673正进入首次人体临床试验——MOONRAY-01研究。这是一项全球多中心、开放标签的1期研究，设计分为两个阶段：1a期为剂量递增部分，评估LY3962673单药的安全性、耐受性及初步疗效；1b期则为剂量扩展与随机剂量优化部分，探索LY3962673单药及联合其他抗癌疗法的抗肿瘤活性。该研究的主要目标是验证LY3962673在携带

KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效。

药物名称：QTX3046

临床阶段：临床1期

开发公司：Quanta Therapeutics

QTX3046是一款选择性靶向KRAS G12D的非共价口服变构抑制剂，具备高效力和良好口服生物利用度。在作用机制上，QTX3046通过浓度依赖性方式破坏KRAS G12D与RAF1的蛋白互作，且QTX3046对KRAS野生型及其他

KRAS突变几乎无活性。进一步研究显示，QTX3046对KRAS G12D非活性态的结合亲和力达到皮摩尔级（0.01 nM），较KRAS野生型提升400倍以上。此外，在KRAS G12D驱动的异种移植瘤模型中，QTX3046口服给药可使全部肿瘤缩小且同时展现良好的耐受性。目前，1期临床试验正在开展，以评估QTX3046在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效，研究设计包括单药治疗及联合西妥昔单抗的探索。

药物名称：ASP3082

临床阶段：临床1期

开发公司：安斯泰来（Astellas Pharma）

ASP3082是一款新型靶向KRAS G12D的蛋白降解剂。在去年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会当中公布的1期临床数据显示，该药在既往接受过系统治疗的晚期实体瘤患者中展现出可接受的安全性与初步抗肿瘤活性。截至2024年4月1日，共纳入98例患者，包括胰腺癌（67例）、CRC（16例）、NSCLC（13例）及其他肿瘤（2例）。治疗相关不良事件发生率为69.4%，最大耐受剂量尚未达到。在疗效方面，140 mg组（9例）的ORR为11.1%，DCR为33.3%；200 mg组（9例）的ORR为0%，DCR为55.6%；而在300 mg组（12例）中，ORR提升至33.3%，DCR达75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均观察到部分缓解。整体结果显示，ASP3082在较高剂量下展现出更为积极的抗肿瘤信号。目前该1期试验仍在进行中，初步结果预计于2026年10月完成。

药物名称：ASP4396

临床阶段：临床1期

开发公司：安斯泰来（Astellas Pharma）

ASP4396是安斯泰来开发的另一款KRAS G12D靶向蛋白降解剂。目前，该药物的首次人体临床试验正在进行中。该试验为一开放标签、多中心的剂量递增与剂量扩展1期试验，入组对象为携带

KRAS G12D突变、局部晚期（不可切除）或转移性实体瘤的成年患者。患者需具备至少一个可测量病灶，既往接受过KRAS G12D靶向治疗的患者则被排除。试验的主要终点包括安全性与耐受性以及推荐2期剂量和/或最大耐受剂量；次要终点则涵盖抗肿瘤活性（ORR、缓解持续时间、DCR、无进展生存期和总生存期）及药代动力学/药效学评价。目前该试验正在持续招募患者中，初步结果预计于2027年4月完成。

除已进入临床试验阶段的多款KRAS G12D靶向疗法外，产业界也在积极探索不同治疗模式的创新方向。今年8月，安进（Amgen）在《自然》子刊

Nature Communications上发布了其开发的KRAS G12D靶向溶酶体膜靶向嵌合体（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）小分子技术平台。该平台通过双特异性小分子与半衰期极短的溶酶体膜蛋白结合，将目标蛋白牵引至溶酶体内实现降解；即使未被彻底降解，也能通过将其从细胞膜转移至溶酶体表面，有效阻断信号传导。在概念验证实验中，研究人员已成功利用LYMTAC实现了KRAS突变体的降解。

随着越来越多创新疗法的不断推进，无论是正在临床验证的候选药物，还是处于探索阶段的新兴技术，都为攻克KRAS G12D靶点带来了新的希望。让我们期待，在不远的将来，患者能够真正迎来首款获批的KRAS G12D靶向疗法，为多种难治性肿瘤的治疗开辟新的路径。

参考资料（可上下滑动查看）

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